免疫力改善成分の比較

がんに対処するために免疫力改善成分を利用されている方は多くおられますが、科学的な検証が十分でない成分が多くあります。このページでは、主な成分について、ヒトでの検証がされているかどうか、免疫に対する効果は検証されているかどうかについて、論文報告を中心に客観的な情報に基づいて整理しました。がんに対する免疫力改善成分について知る情報の一つとしてご活用ください。

「がんの先進医療」掲載記事

アガリクス以外の免疫力改善成分について

全国の大学との共同研究が進む有用成分シイタケ菌糸体

わたしたち小林製薬が、がん免疫の研究開発をスタートさせたのは約１５年前です。当時、がん患者さんとそのご家族の多くは、がんと対峙するためにさまざまな療法を試みるものの、その有用性について信頼できる情報が十分でなく、安心感を得ることができていませんでした。そこで私たちは、そのような状況を打破しようと、「免疫」に着目し、有用な天然由来成分を探索する活動と信頼できるデータを蓄積するための研究を開始したのです。

素材探索の初期段階ではさまざまな天然由来成分の検証を試み、試行錯誤を繰り返しましたが、、その後シイタケ菌糸体抽出物という有用な素材に出会うことができました。シイタケの菌糸体は、シイタケが子実体（通常「シイタケ」として食している傘の部分）になるための栄養が詰まった母体部分です。つまり、私たちが日常生活において、滅多に摂取することがない部分なのです。

シイタケ菌糸体抽出物（以下「シイタケ菌糸体」と記載）は、このシイタケの菌糸体をじっくり育成培養し、さらに抽出・濃縮工程を加えてエキス化した成分で、同じキノコ類であるアガリクスや霊芝にも含まれるβグルカンの他、シイタケ菌糸体に特徴的な有用成分αグルカン・シリンガ酸・バニリン酸・アラビノキシランなどが含まれています。

当初は社内を中心に研究を行い、基礎的なデータの蓄積に努めました。その後、約３年経過した段階で、臨床的な有用性を確認するために、蓄積したデータについて大阪大学医学部の先生に相談したところ強い関心を持っていただくことができました。そこで、新たにシイタケ菌糸体に特化した研究をスタートさせ、現在まで研究を続けてきました。 その結果これまでに、10施設以上の大学研究機関で研究していただけるようになり、がん種やステージ別に少しずつ臨床成果が蓄積されてきています

がん患者の免疫力を正常に戻す

当初、シイタケ菌糸体に関する研究過程において、私たちは「免疫の活性化」を重要視していました。しかし、免疫を活性するだけでは、がんの患者さんの状態や進行度合いが必ずしも改善しないことが研究していく中で明らかになりました。 さらに、がん患者さんの体の中では、免疫が抑制された状態になっており、免疫が十分に働くためには、この免疫抑制状態を解除することこそが、きわめて大切だというとがわかってきたのです。

この研究は２００３年から５年をかけて、いろいろながん種の患者さんを対象に実施しました。患者さんの様々な免疫に関わる指標を測定し、患者さんの状態や進行状況と比較したのです。

その結果、様々な免疫指標の中で、インターフェロンγ（ガンマ）とインターロイキン10の産生比が最も患者さんの状態を反映していることがわかりました。インターフェロンγとは、免疫細胞を活性化させる物質の１つで、インターロイキン10は免疫を無力化させる免疫抑制物質の１つです。免疫抑制物質は、免疫細胞が、がん細胞を攻撃するのをブロックしてしまいます。つまり、両者の対比は、免疫ががん細胞に届いて、正常に働いているか否かを表す指標なのです。

さらに、再発予防ステージの患者さんに１日あたり平均で１５００㎎のシイタケ菌糸体を含む顆粒を20週間摂取してもらう研究も実施しました。結果として、解析が可能だった13人において、一般成人の健常者（非がん患者）の免疫力（インターフェロンγ（ガンマ）とインターロイキン10の産生比）の平均値を１００％とした場合、シイタケ菌糸体摂取前には84％まで低下していた数値が20週にわたる摂取後には、健常者とほぼ同等の１０５％にまで回復していることがわかったのです（図１参照）。

それまで私たちはインターフェロンγなど免疫の活性化の指標を重視していたわけですが、これらの結果から実はインターロイキン１０といった免疫抑制の指標が重要であることを認識するようになりました。 この一連の研究成果については、２００９年の米国がん学会で発表し、その発表の内容の一部は日本の全国紙に取り上げられて大きな反響をいただくことができました。

同じ頃、偶然にもがん治療の研究者の間でも、がん患者さんの「免疫抑制」の存在が大きなトピックスになっていました。それまではやはり主に免疫の活性化に目が向けられていたわけですが、実は「免疫抑制」という仕組みが免疫を無力化し、がん治療の効果を乏しいものにしてしまっているという研究結果が多く報告され、注目を集めていたのです。そして、がん患者さんの免疫抑制の程度が、がんの標準治療の成否をも分けるのではないかと考えられるようになって来たのです。

当然、がん免疫に携わる研究者や研究医の間では、免疫抑制を解除する手法の研究に注目が集まるようになりました。そのような状況のなか、私たちが発表した内容に「シイタケ菌糸体が免疫抑制物質のインターロイキン10を抑える」というデータが含まれていたため、これ以降、より多くの先生方がシイタケ菌糸体に興味を持ってくださり、私たちの研究も大きく前に踏み出すことができたのです。

免疫抑制細胞を減少させて、がんの増殖を抑える

こういった経緯で免疫抑制に着目するようになった私たちは、とりわけ、「免疫抑制細胞（制御性Ｔ細胞など）」という細胞に注目しました。免疫抑制細胞は、健康な人の体内では、過剰な免疫反応にブレーキをかけ、自己免疫疾患にならないための役割を果たしています。

しかし、一旦、がんに罹患してしまうと異常に増殖し、免疫細胞の働きを抑えてしまうことがわかっています。現在では、がん治療の研究者の間で、がん患者さんの免疫抑制を引き起こす主な原因の一つとしてよく知られています。 そしてがん治療の研究では、免疫で癌細胞を叩くために、患者さんの体の中で異常に増えた免疫抑制細胞をいかに減少させるかが大きな鍵になると考えられています。

私たちの場合は、まず基礎的な研究を、共同研究先の大学とスタートさせました。その研究のひとつに、がん細胞を移植したマウスで、シイタケ菌糸体成分を経口摂取させた試験があります。この試験では、まず、がん細胞を移植したグループと、健康（非がん）なグループで、免疫抑制細胞の割合を比較しました。結果として、がん細胞を移植したグループで、免疫抑制細胞の割合が異常に増えていることが確認できました。

次に、がん細胞を移植したグループを、シイタケ菌糸体を配合した食事を摂取させたグループと通常の食事をさせたグループに分け、免疫抑制細胞の割合と腫瘍重量を測定しました。すると、シイタケ菌糸体を摂取させたグループでは、免疫抑制細胞の割合は、健康なグループとあまり変わらない程度まで抑えられていたという結果も得られました。さらに、シイタケ菌糸体を含む食事を摂取させたグループでは、シイタケ菌糸体を摂取させていないグループに比べて腫瘍重量も抑えられていました（図２参照）。

つまり、シイタケ菌糸体を摂取することで免疫抑制細胞の異常な増殖が抑えられた結果、免疫細胞の活性が回復し、活性を取り戻した免疫細胞が腫瘍の増殖を抑えたと考えられるのです。 動物研究のレベルではありますが、「免疫抑制細胞」に対する効果が確認できたことで、当時複数のメディアに取り上げられるなどの反響がありました。

ヒトでの検証が進む「免疫抑制の解除」

私たちはさらにヒトでの検証も進めています。既に実施した研究に都内の医療機関と共同で行った臨床研究があります。この研究では、進行がんを抱えた患者さん10人に最初の４週間は免疫細胞療法だけを行い、次の４週間では免疫細胞療法に加え１日３回のシイタケ菌糸体の摂取をしてもらいました。

すると、免疫細胞療法だけを行った期間と比較し、シイタケ菌糸体を併用した期間では、10人中７人で先述のインターフェロンγが増えたことがわかりました。さらに、この７人では、免疫抑制細胞の異常な増殖が抑えられていたという結果も出ています（図３参照）。

10人という小規模な臨床研究ではありますが、ヒトでもシイタケ菌糸体を摂取することで、がんの進行とともに増えていく免疫抑制細胞が抑えられ、がんに対する免疫力が回復したという結果を得ることができたのです。

これまでの臨床研究では、シイタケ菌糸体が、がん患者さんの免疫機能やＱＯＬを改善・向上させるといったデータは複数取得できていました（表１参照）。今回得られた、がん患者さんの免疫抑制を解除して免疫力を回復させるデータについても、今後さらに蓄積させていきたいと考えています。

現在、私たちだけでなく多くのがん治療の研究者、研究機関や製薬企業が、免疫抑制を解除する手法や医薬品の開発を進めており、その研究成果が将来多くの患者さんへもたらされることを期待しています。私たちの研究も、少しでもがん患者さんの免疫抑制の解除につながることを信じ、今後も努力を重ねてまいります。

小林製薬のシイタケ菌糸体の詳しい研究内容はこちらにも掲載されています

• 産学連携品電子図書館>>
• 小林製薬の中央研究所（シイタケ菌糸体）>>

免疫力を無力化してしまう免疫抑制細胞

がんの３大治療（手術・化学療法・放射線治療）の成否のカギは患者さんの免疫状態にある、ということが近年の研究で明確になってきた。がん患者さんの免疫状態は、治療の予後に重大な影響を及ぼすのである。

島根大医学部免疫学の原田守教授は、がん治療後の免疫力の重要性を次のように話す。

「たとえば、抗がん剤治療や放射線治療によって、ある患者さんのがん細胞の90％を消失できたとします。しかし、その人の免疫力が低下していれば、残りの10％のがん細胞が100％に戻ってしまうまでの時間は、わずか数週間です。それでも、抗がん剤や放射線の治療後、患者さん自身の免疫力によってがん細胞と闘える状態を維持できれば、その増殖を抑えることができると考えています（図１）」

がん治療における、予後の改善、再発・転移の防止のポイントは２つあるという。１つ目は、抗がん剤治療や放射線療法を受けた後に十分な免疫力が残っているか否か。そして２つ目は、免疫力が残っている場合、それを抑制してしまう「免疫抑制細胞」を抑えることができるか否か、である。免疫抑制細胞とは、昨今その存在が明らかになってきた細胞で、付与されている名前の通り、本来、人間に備わっている免疫を抑制する。

免疫抑制細胞は、健康な体の状態でも存在しているが、がんが発症すると異常に増殖してしまう。

「免疫抑制細胞は健康な人の体内において、自己免疫疾患（免疫が自分の正常細胞に過剰反応して攻撃を加えてしまう疾患）にならないためにのブレーキの役目を果たしています。ところが、一旦、がんになってしまうと、ブレーキ役を担っていた免疫抑制細胞は異常に増殖してします（図２）。がんになりそれを排除しようと活性化された免疫細胞は、免疫を無力化させる免疫抑制細胞の増加によって、がん細胞に辿り着くことをブロックされてしまうのです。こうして免疫はがん細胞を攻撃できなくなってしまうというわけです（図３）」（原田教授、以下同）

免疫を無力化させがん治療の効果を妨げてしまう免疫抑制細胞であるが、元来は原田教授が述べたように健康な人に対してプラス的な働きをする。したがって。がん患者さんの免疫抑制細胞の出現を過度に抑えてしまうのではなく、その数を正常に戻してバランスを整えることが大切なのである。

「免疫抑制細胞の存在が明らかになったことで、免疫の働きを無力化してしまうメカニズムが解明されてきました。そして、従来のように単にがんを叩く治療法のみならず、異常に増殖した免疫抑制細胞を排除することも重要だと考えられるようになってきたのです」

がんによる免疫抑制の進行を抑える研究開発状況

現在、がんにより免疫抑制状態になるのを防ぐための研究開発は、確実に歩みを進めている。

たとえば、イピリムマブは進行期の転移性悪性黒色腫に対する治療薬として、2011年に米国食品医薬品局（FDA）から承認を得ている。この薬は。CTLA-4(免疫反応を抑制する働きがある、Ｔ細胞の表面に存在する分子）を標的として攻撃し、免疫細胞のがんに対する攻撃力を回復させる抗体薬である。

その他、免疫抑制に対する治療薬として、トレメリムマブや、抗PD-1抗体などが、医薬品として承認されるための試験中にあり活発に研究されている。さらに、食品由来成分として、シイタケ菌糸体抽出物の臨床研究が重ねられている（表１）。

シイタケ菌糸体抽出物（以下、シイタケ菌糸体）は、われわれが食するキノコの形をしたものではなく、シイタケのいわゆる根にあたる部分を固形培地で培養して有用成分を抽出したものである。このシイタケ菌糸体は、リグニン、β-グルカン、α-グルカン、アラビノキシランといった多様な免疫調整成分を含んでおり、免疫力を底上げする作用が注目されている。

「シイタケ菌糸体は、これまでも、がん患者さんに経口摂取してもらった臨床試験が何度か行われ、化学療法の副作用軽減、ＱＯＬ（生活の質）の改善、免疫の活性化、免疫抑制酸性タンパク質の減少、白血球数の増加などの成果が報告されています（表２）。もちろん、人体への安全性や薬剤の効果に影響を及ぼさないといった結果も報告されています」

シイタケ菌糸体摂取による免疫抑制解除と腫瘍増殖抑制

シイタケ菌糸体が免疫抑制細胞に及ぼす作用に着目した原田教授は、小林製薬株式会社と共同でこの成分に関する研究を行っている。その研究の１つに「シイタケ菌糸体の摂取による免疫抑制解除と腫瘍増殖抑制」を調べた研究がある。

この研究では、まずマウスの足底部（足の裏）にメラノーマ（悪性黒色腫）を移植。そして、そのマウスを通常のエサを与える群と、全体の2.0%にあたる量のシイタケ菌糸体を配合したエサを与える群とに分け、26日後に両群を比較した。すると、通常食群に対して配合食群は、がんの大きさが小さくなっていた。そのメカニズムを調べていくと、マウスのリンパ節や脾臓で異常に増えていた免疫抑制細胞が正常に近い数に戻り、その結果として特異的にがんを攻撃するキラーＴ細胞（CTL）がぞうかしていることがわかった。

シイタケ菌糸体摂取による免疫抑制解除と腫瘍増殖抑制 　以上のことから、シイタケ菌糸体を摂取することで、がんのある状態での免疫抑制細胞の増殖を抑え、その結果としてキラーＴ細胞の免疫応答が増強されてがんの増殖が抑えられたという結論が導き出された（研究成果は2011年にCancer science誌に報告、図４参照。）

ちなみに、がんを移植していない正常なマウスに同量のシイタケ菌糸体を食べさせても、免疫抑制細胞の数の減少は見られなかった。それは、シイタケ菌糸体が過剰な免疫抑制細胞のみを減少させるという安全性を示唆している。

「必要以上に免疫抑制細胞を減少させると免疫過剰による副作用リスクが高まるため、医薬品の開発には注意も必要です。それに対し、がんを効果的に叩く底支えをしながら、体に負担をかけない経口摂取成分として注目されているのがシイタケ菌糸体です」

こう語る原田教授は、「自分たちの研究成果に基づいて、さらに数多くの臨床研究が行われることを望んでいる」という。

体に負担をかけない経口摂取成分であるシイタケ菌糸体の研究において、がん治療に対する効果をアップさせる結果が蓄積されていくことは、がん患者さんにとっても朗報である。

他のがん治療との併用で転移・再発を防ぐ

もちろん、シイタケ菌糸体は直接、がんを叩くものではないし、まして、これを摂取したからといって、がんが消えるものでもない。それでも、シイタケ菌糸体は、本来、患者さん自身が持ち合わせている抗がん免疫力を促進してくれる。そして、他の治療法の効果を減少させることはない。したがって、シイタケ菌糸体は、外科的手術・化学療法・放射線治療、あるいは免疫細胞療法などの治療法との組み合わせによって、がんの転移・再発の制御、良好な予後の維持などの効果をもたらす縁の下の力持ちとして治療に貢献する役割が期待できるのである。

原田教授は次のように言う。

「抗がん剤治療や放射線治療などを受けた患者さんに免疫力が残っていたとき、それを抑制する免疫抑制細胞を抑えることができれば、患者さんの予後がよくなり、がんの転移・再発を防ぐ可能性が高まるということです。」

さまざまな治療の”黒子”となって働くシイタケ菌糸体の研究を進めていくこと。それは「がんの転移・再発を防いでがん治療を成功に導くための免疫の最新研究」と同義語なのであろう。

シイタケ菌糸体の詳しい研究内容はこちらにも掲載されています

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