がんの標準治療は、手術、抗がん剤、放射線が3大療法となっていますが、昨今では免疫療法にも注目が集まっており「第4の治療法」と呼ばれるまでに発展しています。
　そこでまずは、がん免疫療法の発展について過去の歴史をひも解いていきましょう。その前に「免疫」とはどのようなものか？
　「免疫」と一言でいっても「自然免疫」と「獲得免疫」のふたつに大別されます。「自然免疫」とは、マクロファージや樹状細胞などの貪食細胞や、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞などが働き、異物を排除する仕組みのこと。一方、「獲得免疫」とは、Ｔ細胞やＢ細胞が中心的な役割を担って、異物を排除する免疫反応です。
　一般的に自然免疫系の細胞は獲得免疫が働くまでの前段階の免疫反応を担当し、獲得免疫系の細胞の活性化の誘導に重要な働きを示します。その後、獲得免疫系のＴ細胞（キラーＴ細胞やヘルパーＴ細胞など）が中心となり、自然免疫系の樹状細胞と連携をとり、がん細胞を排除するというメカニズムです（図1）。

図1　自然免疫と獲得免疫の役割

　がんの免疫療法の歴史（表1）は、おおよそ１３０年前の１８９０年代に遡ります。

　当時、米国の外科医、ウイリアム・コーリー（William Coley） が、丹毒に感染したがん患者さんに腫瘍の退縮を認めたことから細菌を用いた治療を開始しました。副作用を避けるために加熱死菌を用いるなどの工夫をくり返し、菌毒素を主体とした「コーリートキシン」を開発しました。この治療法では投与症例数千例を超え、実際にがんが完全に消退したという症例もあったものの、投与方法に一貫性がなく、施設によっては効果のばらつきが散見され、臨床試験としての未熟さから信用を得られませんでした。さらに１９００年代になると放射線療法や化学療法などが用いられるようになり、この療法は新技術の陰に埋もれてしまったわけです。
　その後、１９４０年代に入ると日本では丸山ワクチン、ＢＣＧ、レンチナンなどが注目され、免疫力全体にアプローチする方法が注目されました。この方法は身体全体の免疫力を底上げするため、がんにも結核にも、そのほかの病気などにも効果が期待できます。

　１９８０年代からは分子生物学の発達により、がんに対する免疫力の働きがさらに解明され、ここで注目されたのがサイトカイン（インターロイキン、インターフェロンなど）という物質です。免疫システムをつくり上げていくのはさまざまな種類の免疫細胞です。それらがお互いに情報を交換していますが、その情報を運搬する役割を担うのがサイトカインなのです。サイトカインのおかげで免疫細胞が活性したり抑制したりするわけです。
　そこでサイトカインを人工的に合成し体内に注入してがんに対する免疫力を高めるサイトカイン療法や養子免疫療法などが注目されました。また患者さんの血液からＬＡＫ（リンフォカイン活性化キラー）細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞などの免疫細胞を取り出し、増殖させてから体内に戻す治療法も開発されました。

　１９９０年代からは、がんワクチン療法、樹状細胞療法、抗体医薬品などが注目されるようになりました。がん組織の目印となるたんぱく質の「がん抗原」が次々と発見されたのです。がん細胞には目印になる「がん抗体」があります。例えていえば、がん細胞だけが「がん」であることを示す角をはやしているようなものです。そこでがんのワクチン療法では、この角がある細胞だけを目印に攻撃をしかけることができ、正常の細胞にはダメージを与えることがありません。これにより、がん細胞を見分ける特異性がより高い治療法が開発できました。これが、がんワクチン療法、樹状細胞療法、抗体医薬品などといわれるものです。
　がんワクチン療法は、免疫機構の司令塔ともいうべき樹状細胞（ＤＣ）に覚えさせたがん抗原（がんの目印）をＴ細胞に伝えることで、特異的にがんをターゲットにし、免疫力が攻撃を仕掛けます。「Ｃ Ｔ Ｌ 療法」では、樹状細胞を使って試験管の内部でキラーＴ細胞（ＣＴＬ）を誘導し、それを体内へ戻します。
キラーＴ細胞は「敵を認識したＴ細胞」なので非常に高い攻撃力を持ちますが、キラーＴ細胞の寿命は７～10日と短いことが欠点となっています。

　がん細胞を排除するメカニズムとしては、獲得免疫系のＴ細胞が中心となって、自然免疫系の樹状細胞と連携をとり、がん細胞を排除します。Ｔ細胞は、その表面にＴ細胞受容体（T cell receptor：以下ＴＣＲ）と呼ばれる分子を持っています。そしてこのＴＣＲによって、がんの目印（がん抗原）を認識し活性化するわけですが、Ｔ細胞ががん抗原を認識できるようになるためには、樹状細胞からがん抗原の提示を受ける必要があり、Ｔ細胞をがん攻撃するキラーＴ細胞（ＣＴＬ）に変身させるためには、敵であるがんの目印をきちんと教え込む必要があります。
　ところが最近の研究では、がん細胞に免疫の働きにブレーキをかける「免疫抑制」の働きがあることが明らかになってきました。これをわかりやすくいうと、通常、がん細胞は、角があるために、免疫細胞は、その角がある細胞をめがけて攻撃できるのですが、時に、がん細胞は、その角を引っ込めたり、隠してしまったりして、正常細胞のふりをすることがあります。こうなるとがん細胞の目印がなくなるわけで、免疫細胞はがん細胞の存在に気づかず、その働きが抑制されてしまうことになりかねません（図2）

図2　目印を消す・隠す「がん細胞」

　また、制御性Ｔ細胞（Treg）などの免疫抑制細胞を増やしたり、免疫抑制物質を出したりして、免疫の働きにブレーキをかけることもわかってきました（図3）。

図3　免疫の働きをブロックする「がん細胞」

　２０１０年代からは免疫のブレーキを解除する免疫チェックポイント阻害療法などが採用されており、これまでの標準治療よりも優れた効果が認められ、日本で承認を受けることとなりました。これ以外にも、免疫抑制細胞にアプローチする方法も研究が進められています。
　がんの免疫療法の発展は、免疫の活性化（アクセル強化）から、免疫抑制の解除（ブレーキ解除）に進んでおり、がん細胞に対する免疫の働きを強化させるためには免疫抑制を解除することが重要であると考えられています（図4）

図4　免疫抑制を解除し、免疫力の働きを強化させる

　次に米国対がん協会（ＡＣＳ）国際データベースPubMed に掲載された論文から、サプリメント成分の免疫作用に関する研究を抽出しました。これは生命科学や生物医学に関しての参考文献や要約を掲載するMEDLINE などへ通じる無料検索エンジンであり、米国国立衛生研究所の米国国立医学図書館（ＮＬＭ）が公開している医学関係文献データベースでもあります。今回は、これまでに記事化したサプリメント成分別のがん患者を対象とした「免疫作用」に関するヒト臨床試験の研究論文を紹介します（表2）。

　紹介する論文の抽出条件は、２つあります。
　ひとつは２００５年以降にPubMed に収載されている論文。もうひとつは、がん患者を対象とした「ヒト臨床試験」がないサプリメント成分は、動物試験の最新論文1件を掲載します（表3）。

　ここでサプリメント成分の研究論文を見るときのポイントは、エビデンスレベルをチェックしています（表4）。

表4　エビデンスレベル

　このたび「免疫とがん」の関係を改めて調べてみると、3大療法以前に免疫を使ったがん治療があったことがわかりました。化学療法が注目されるようになったために免疫療法の存在がかすんだものの、昨今ではまた注目されているのは興味深いことです。さらなる研究が進み、多くのがん患者さんにとっての光明になることを祈らずにはいられません。
　またサプリメントの成分に関してはシイタケ菌糸体の「ヒト臨床試験の論文」が多く、信頼されるエビデンスがあり、ＱＯＬや免疫機能の改善には大いに役に立つことがわかりました。免疫についてのテーマは多くの方にとっても関心が高いと思うので、今後も機会があれば、このような特集をしていきたいと思います。