山田
角田先生は、オプジーボなどの免疫チェックポイント阻害薬の効果がある患者さんがもつ共通の特徴から効果予測指標を探求する研究や、治療に臨む前に食物繊維を多く摂り腸内細菌の種類を増やすことで治療効果を高める研究など様々な免疫療法の研究をされているんですね。

角田卓也センター長との対談は2023 年９月７日（木）、
昭和大学医学部・角田教授室において行われた

角田
われわれ人類がもっているがんと闘う武器は４つあります（図１）。従来の手術、放射線療法、薬物療法。そして免疫療法です。前者の３つと違って、免疫療法は薬が直接効くのではなく、ターゲットは免疫システムで自分の免疫力を上げることです。たとえば試験管にがん細胞を入れてそこに抗がん剤や放射線をあてると、がん細胞は死にますが、オプジーボなどの免疫チェックポイント阻害薬を入れても、直接がん細胞に働きかけないのでがん細胞は死にません。

図１　がんと闘う武器

山田
なるほど、がん細胞を直接叩くわけではないのですね。

東京都生まれ、タレント。「がん検診率向上のため、日々頑張っています」。近著に、2021 年3 月に刊行した〝やまだかつてない〟『生き抜く力』がある

角田
免疫細胞でがん細胞を攻撃する仕組み「がんの免疫サイクル」を図に示しますと（図２）、がんが抗がん剤などで死ぬと粒が出ます。これをがん抗原の放出といいます（①）。この粒の情報を樹状細胞が取り込んで、その情報をリンパ球に渡します（②）。するとリンパ球が活性化して（③）、活性化したリンパ球が攻撃してがん細胞を破壊する（④～⑦）、という流れです。しかし、がん細胞は免疫の暴走を抑える「免疫抑制」という免疫細胞の仕組み（免疫チェックポイント）を悪用し、免疫細胞の働きにブレーキをかけるので、免疫が働きません。

図２　がんの免疫サイクル

そこで免疫チェックポイント阻害薬が働き、Ｔ細胞の働きにブレーキがかかっていたのを解除することで免疫機能を正常化し、がん細胞への攻撃力を取り戻すことができるというメカニズムです。
これをわかりやすくいうと、免疫を阻害するチェックポイントは、水をせき止めるダムのようなものです。ダムに溜まった水は免疫力と考えられます。どんなに水（免疫力）があったとしても、ダムに堰き止められてしまえば、水（免疫力）は流れていけません。これを免疫抑制状態といいます（図３）。

図３　免疫抑制状態

そこでオプジーボのようなチェックポイント阻害薬を用いてダムを壊せば（免疫抑制を解除）、水（免疫力）は流れ、免疫力でがんをやっつけることができるわけです（図４）。

図４　免疫抑制を解除

角田
２０１８年に「免疫抑制の阻害によるがん治療法の発見」ということでジェームズ・アリソン博士と本庶佑博士がノーベル生理学・医学賞を受賞しました。免疫を抑制するタンパク質「ＰＤ–１」は、がん治療に画期的な免疫療法をもたらすというもので、以後、大変革が起きました。たとえば悪性黒色腫の場合、抗がん剤（分子標的薬）を使うと15週後に一見、きれいになりますが、23週後になると、むしろひどくなります（写真１）※１。

写真１　抗がん剤（分子標的薬）の治療効果
※1：Wagle et al., J Clin Oncol. 2011 Aug 1; 29(22): 3085–3096

分子標的薬は抗腫瘍効果が高いといえども最終的に見ると従来の抗がん剤と変わらず長期間で見ると効果がなくなります（図５）※２。

図５　分子標的薬の抗腫瘍効果
※2：Thorac Cancer.2015 Sep; 6(5): 636–642. Yu-Tao Liu,et al

しかし非小細胞肺がんに対する免疫療法でオプジーボを使うと明らかに長期にわたって抗腫瘍効果が見られ（写真２）※３最終的に薬も止められるということで、この免疫療法が注目されました。

写真２　非小細胞肺がんに対するニボルマブ（オプジーボ）の抗腫瘍効果
※3：Herbst et al. 2017 ASCO-SITC Clinical Immuno-Oncology Symp

薬を止めて４年以上経過してもがんは出てきません。それは世界のさまざまな研究者が論文で発表しています。

山田
でも完治はしないんですよね？

角田
いや、完治するんです。

山田
えっ？ 　ということは「延命」というよりも「完治」の時代が来たということですか？

「えっ！　ということは延命というよりも、完治の時代が来たということですか？」

角田
そうです。がんで死ななくなったというのは米国でのビッグデータです。２０１１年にヤーボイ（イピリムマブ）薬がＦＤＡに承認されましたが、これは免疫を抑制するタンパク質「ＣＴＬＡ–４」を標的とした抗体で、承認前後では、悪性黒色腫（メラノーマ）での死因が完全に下がっています（図６）※４。

図６　悪性黒色腫の死亡率の変化
※4：Rebecca LS. et al..,CA CANCER J CLIN 2020;70:7–30

「カンガルーテール」（図７）という考え方からすれば、約20～30％の患者さんは長期生存しているため、がんと共存しているかもしれませんが、薬を使っていませんから、完治としてとらえます。

図７　カンガルーテール

山田
カンガルーテールとは何ですか？

角田
私が提唱したのですが、免疫チェックポイント阻害薬の全生存率を表で見ると生存曲線が横ばいになるのです。治療を止めても効果が途切れることがない。これは以前、１９９９年にも悪性黒色腫（メラノーマ）に対して、がん免疫療法の一つである高用量IL–２療法の全生存率を研究した結果、カンガルー現象が
見られました。非小細胞がんに対して免疫チェックポイント阻害薬（抗ＰＤ–１抗体）で治験が行われた結果も同じような結果が認められたのです。２０２１年に掲載された「肺がん免疫療法による肺がんの長期成績」という論文では、抗がん剤を使って効果のなかった人に、違う抗がん剤を投与した場合と、免疫療法でオプジーボを使用した場合、違う抗がん剤を投与した場合の生存率が２・６％だったのに対して、オプジーボを使用した場合は13％の生存率が認められています。
今年98歳になる、39代米国大統領のジミー・カーター氏は90歳で肝臓や脳に転移した悪性黒色腫が、免疫チェックポイント阻害剤で完治したと自叙伝で書いています。

山田
なるほど。すごい結果ですね。

角田
今やがんは慢性疾患となりつつあるわけです。糖尿病や高血圧のような病気になったというわけです。

「今やがんは慢性疾患となりつつあるわけです。糖尿病や高血圧のような病気になったというわけです」

山田
免疫はもともと自分がもっていますが、うまく使っていないから眠ってしまっているということも考えられますね。

角田
免疫療法の効果は患者さん次第です。治療で効果があるのは、身体の中で免疫が活性できる人ですからね。

山田
その違いはどこから来ているのですか？

角田
腸内細菌叢の違いです。それに気が付いた私は、昭和大学独自のMicrobiota（マイクロバイオータ／微生物叢）データベースをつくり「昭和大学Ｕバンク」としました。これは細菌叢と疾患に関する日本独自のデータベースになっていて、このデータをもとにＡＩを活用したりしてオプジーボなどの免疫チェックポイント阻害薬と腸内細菌との関わりを研究しています。昨年（２０２２年）６月のＮＨＫ『クローズアップ現代』でも、「腸内細菌の知られざる力」として取材され、体質改善からがん治療までの最新情報を取り上げられました。

山田
腸内細菌と免疫は関係がありますね。

角田
日本人は世界で一番いい腸内細菌を持っていると言われています。日本と中国は醤油文化で食生活が似ていますが、腸内細菌を調べると、中国はむしろ米国に似ています。農薬を空から蒔くという大気汚染があるからではないかと言われています。日本人は抗生物質をよく飲むといわれますが、腸内環境的にはそれほどひどくない……。

山田
抗生物質は、あまり良くないのでしょうか？

角田
抗生物質を服用すると、腸内細菌の種類が減ってしまいます。また、整腸剤やＰＰＩ（プロトンポンプ阻害薬）という胃酸の分泌を抑える薬も同様に服用すると腸内細菌の種類が減ってしまいます。

山田
腸内細菌の種類が減るのは良くないのですか？

角田
免疫で重要なのは腸内細菌の多様性なんですね。たくさんの種類の腸内細菌が必要といわれます。

山田
そうなんですね。

角田
１０００種類１００兆個の腸内細菌があります。重さは１・５から２㎏です。腸内細菌は炎症性疾患、アレルギー、生活習慣病、精神疾患、がんなどに関連してくるといわれます。２０１５年11月の『サイエンス』に同時に２本の論文が掲載されました。「腸内細菌叢は抗ＣＴＬＡ–４抗体の臨床効果の予後予測バイオマーカー（生物指標化合物）かもしれない」というものと「ビフィズス菌は抗ＰＤ–L1抗体の臨床効果の予測バイオマーカーかもしれない」というものでした。これは、腸内細菌叢が多いと抗ＣＴＬＡ–４抗体薬（ヤーボイなど）の、ビフィズス菌が多いと抗ＰＤ–L1抗体薬（オプジーボと同じ種類の免疫チェックポイント阻害剤）の抗腫瘍効果が高い可能性があるということです。また、マウスに抗ＣＴＬＡ–４抗体薬を用いると抗腫瘍効果が見られるのですが、このマウスに抗生物質を飲ませて腸内細菌をなくしてしまうと、その効果が失われます。
またオプジーボの治療時、３週間前に抗生物質を使った患者さんは免疫チェックポイント阻害薬の臨床効果が70％も減弱することがわかっています（図８）※５。

図８　抗生物質の投与による免疫チェックポイント阻害薬の臨床効果
※5：Hamada K et al., Anticancer Res 2021

角田
ここで過去５年間の免疫チェックポイント阻害薬の論文を調べたところ、４００論文の中から抽出された免疫チェックポイント阻害薬の効果がある患者さんの特徴は４つでした。それは食物繊維摂取量、筋肉量、精神状態、ＢＭＩだったのです。

山田
やはり健康管理と一致しますね。

角田
２０２１年の『サイエンス』に掲載された論文によると1日20ｇ以上の食物繊維を食べている患者さんとそうでない人を調べると、免疫チェックポイント阻害薬は食物繊維を食べている患者さんのほうが効果が高いということです。そこで食物摂取頻度質問表（ＦＦＱ)により、３３５項目を解析し調査をしたところ、がんの患者さんはあまり食物繊維を食べていないことがわかりました。
一方、20ｇ以上摂取している方は予後もいい。筋肉量は骨盤のところにある腸腰筋の筋肉量を測定します。大阪大学のデータですと筋肉量が保たれている患者さんと少ない人では明らかに効果が異なります。精神状態と免疫チェックポイント阻害薬の治療効果を調べてみると、明るい人のほうが予後がよく、再発率が少ないんです。

山田
私もみなさんにお話をするとき、なるべく笑っていましょうといっています。

角田
ＢＭＩは少しぽっちゃりがいいのです。痩せ過ぎも良くありません。

山田
でっぷりはダメなんですね（笑）。

角田
まとめると、食物繊維は1日20ｇ以上摂取。食物繊維は野菜、くだもの、ナッツ、イモなどいろいろな食材から摂取すること。一日８０００歩以上の散歩、さらに常に明るくストレスなく生きる。そして抗生物質、ＰＰＩ、整腸剤は不必要に服用しない。これが免疫能を最大限に活用した新しいがん治療といえますね。今後は腸内細菌を便移植したりする方法なども考えられています。

山田
もう、そのような時代が来たのですね。本日はありがとうございました。

対談を終えたあとで記念撮影

山田　邦子●やまだ・くにこ●
１９６０年東京都生まれ。タレント。２００７年、乳がんが見つかり、手術を受ける。
２００８年、〝がん撲滅〞を目指す芸能人チャリティ組織「スター混声合唱団」を結成し、団長に就任する。２００８〜２０１０年、厚生労働省「がんに関する普及啓発懇談会」の一員となる。栄養士の資格を持っている。